Priv.-Doz. Dr. rer. Nat. Frédéric R. Santer
- Ein langjähriger Forschungsschwerpunkt unseres Labors war die Rolle und Funktion des Androgenrezeptors (AR) bei der Prostatakarzinogenese und insbesondere bei der Therapieresistenz. Der AR ist das primäre Therapieziel bei fortgeschrittenem Prostatakrebs und die endokrinen Therapieoptionen sind vielfältig. Es wurde über zahlreiche molekulare Mechanismen berichtet, die zum Therapieversagen führen. Einer davon ist die Expression einer AR-Isoform, die als AR-V7 bezeichnet wird. Dieser C-terminal verkürzten Variante fehlt die Ligandenbindungsdomäne sowohl für Androgene (Testosteron) als auch für die therapeutisch eingesetzten Anti-Androgene, was zu Therapieresistenz führt. AR-V7 wird auch als therapiebegleitender Biomarker verwendet, um Patienten im Spätstadium für eine endokrine oder eine Chemotherapie zu selektieren. Meine Gruppe (Doktorand Jasper Van Goubergen und Masterstudentin Elisa Morales) interessiert sich für die posttranskriptionelle Regulierung von AR-V7, da es im Vergleich zur vollständigen AR-Isoform eine einzigartige 3'-untranslatierte Region aufweist, was auf eine unterschiedliche Regulierung durch die Spleißmaschinerie und durch miRNAs schließen lässt. Ein translationaler Aspekt dieser Studie ist das Vorhandensein kleiner Nukleotid-Polymorphismen (SNPs), die die posttranskriptionelle Regulation der AR-V7 mRNA verändern können. Die Erkennung der Auswirkungen von SNPs auf die AR-V7-Expression und -Regulation könnte auch die Spezifität von AR-V7 als Biomarker verbessern und möglicherweise neue Therapieoptionen eröffnen.
- Ein weiterer Schwerpunkt meiner Forschungsgruppe ist die Verbesserung der Diagnose des homologen Rekombinationsmangels (HRD) bei Prostatakrebspatienten. Die Diagnose von HRD und insbesondere die Diagnose krebsspezifischer, pathogener BRCA1- und BRCA2-Mutationen ist notwendig, um Patienten für eine Behandlung mit dem DNA-Reparaturinhibitor (PARP-Inhibitor) Olaparib zu selektieren. Diese Option der personalisierten Medizin wurde vor kurzem für kastrationsresistenten Prostatakrebs im Spätstadium mit Defekten im HR-Signalweg zugelassen, aber es sind dringend bessere Diagnoseverfahren erforderlich. In der Regel werden HRD- und BRCA1/2-Mutationen in archivierten Gewebeproben nachgewiesen, die Jahre vor einer möglichen Verschreibung von Olaparib entnommen wurden; in dieser Zeit kann sich der therapierte Tumor von einer HR-Profizienz zu einer Defizienz gewandelt haben. Unser Ziel ist es, Methoden zur HRD- und BRCA1/2-Diagnose aus dem aktuellen Tumorstadium anhand von Flüssigbiopsieproben zu etablieren und die Diagnosemethoden für diese Art von Proben zu verbessern und anzupassen. Ein weiteres Problem bei der Diagnose von HRD sind BRCA1/2-Varianten mit unsicherer Bedeutung, d. h. BRCA1/2-Varianten, deren pathogener Status und damit ihr Beitrag zu HRD unbekannt ist. Unser Ziel ist es, einen In-vitro-Test zu entwickeln, mit dem der Pathogenitätsstatus von BRCA1/2-Varianten unklarer Bedeutung funktionell bewertet werden kann. Diese Projekte werden von der studentischen Hilfskraft Alexandra Pohl und in enger Zusammenarbeit mit dem Institut für Humangenetik durchgeführt.