Androgenrezeptor

Der Androgenrezeptor (AR) ist ein Steroidrezeptor und das Schlüsselelement der androgenen Signalkette, welcher die Wirkung der männlichen Sexualhormone vermittelt. Sobald ein androgenes Hormon an den AR bindet, löst dies eine Kaskade von Aktivierungsschritten aus, die den AR zu einem aktiven Trans-kriptionsfaktor machen und durch Interaktion mit dem Genom der Zelle die Expression von Androgen-regulierten Genen wie dem PSA steuert. Die Aktivierung des AR ist eine komplexe Aufeinanderfolge bestehend aus Phosphorylierung, Änderungen in der Konformation, einer Interaktion mit Proteinen und Cofaktoren und schließlich Dimerisierung nach Translokation in den Zellkern.

In einer normalen Prostatazelle reguliert der AR ein Gleichgewicht zwischen Proliferation und Apoptose. In Prostatakrebszellen hingegen ist dieses Gleichgewicht gestört, wodurch es zu einem unkontrollierten Wachstum ausgelöst durch hormonelle Stimulation kommt. Bei der hormonellen Prostata-karzinomtherapie (Androgenentzug) versucht man deshalb die Aktivierung des AR zu verhindern, indem man entweder durch chirurgische oder medikamentöse Kastration die Hormone im Blut reduziert und/oder mit Hilfe von sog. Antiandrogenen die Aktivierung des AR verhindert. Wir wissen heute, dass der AR auch in Therapie-resistenten Prostatakrebszellen vorhanden ist und eine wichtige Funktion als Stimulator des Tumorwachstums ausübt. Welche Mechanismen hinter einer Aktivierung des AR trotz Hormon-entzugs liegen, ist noch weitgehend unbekannt. Mögliche Strategien beinhalten die Adaptation des AR durch Mutationen, vermehrte Synthese zur Nutzung von alternativen Aktivierungs-wegen durch Kooperation mit anderen Signalwegen des zellulären Regulations-netzwerkes bis hin zu einer Dysregulation von co-regulatorischen Molekülen. Eines unserer Hauptinteressen ist es, diese Mechanismen der alternativen AR Aktivierung zu erforschen.